【動画解説】「尊厳あるがん治療 CDC6 RNAi」①

みなさんこんにちは。北青山Dクリニック院長の阿保義久と申します。前回、再生医療に関するオンライン講演会というのを企画しましてご好評いただいたものですから、今回第2弾として、私たちのクリニックで提供させていただいているRNA 干渉という遺伝子治療一つの技術を用いたがん治療に関してお話をさせていただきたいと思います。
題名としては、「尊厳あるがん治療」という題名になっているんですけれども、これは患者さんに対して「尊厳を保つ形での治療を提供する」という意味が込められています。CDC6RNAiという治療名になっているんですが 、この RNAiの最後の「i」はInterference 干渉という意味です。すなわち、CDC6に対するRNA干渉を行う治療ということになります。後で細かくご説明しますが、このCDC6というのがキーとなるタンパク質になる遺伝子治療に関してお話をさせて頂きたいと思ます。
全体として6つのカテゴリでお話しする予定です。まずは、日本のがん治療に関する情報。次いで、これからのがん治療に関しての見通しですとか、期待ですね。3つ目は遺伝子治療、遺伝子とはどういうものかということについて。4つ目に私たちのCDC6RNAi治療とはどのようなものかということに関してのお話をさせて頂きます。5つ目に症例のご紹介、最後に総括として、この治療に期待できること、課題などをお話をさせていただく予定です。一つ一つ10分前後のカテゴリーになる見通しなんですが、みなさん何かご興味が持てる内容になるように、努めてお話してみたいと思いますのでよろしくお願いいたします。

まず日本のがん治療の現状ということになります。このグラフはよく目にしていただくことが多いグラフなんですけれども、横軸が時間ですね、縦軸が死亡率。人口10万人当たり、死因が何で亡くなっているか、これは日本の厚生労働省の報告です。これは、見て頂くと一目瞭然で、一番は悪性新生物、いわゆるがん、白血病、いわゆる悪性腫瘍と言われるものが右肩上がりですね。例えば、脳血管疾患、脳卒中、脳梗塞、脳梗塞、脳出血などの疾患は徐々に下がっている。心臓の疾患は徐々にちょっと増え気味ですけれども、他も例えば肺炎など、不慮の事故などもそれほど大きい進展はない。ところが、悪性新生物がんに関しては、極端に上昇していることが見て取れると思います。これは日本の人口構成が高齢化をきたしているということと無縁ではないんですけども、医療技術が進化している中で、悪性新生物がんのコントロールがなかなかついていないという現状は、皆さんよく指摘されるところだと思います。

ただ、その年齢調整死亡率を見てみると、端的にはちょっと下がっているんですね。 これも同じく、横軸が時間で、縦軸が、10万人当たりの死亡人口なんですけれども、先ほど右肩上がりで上がっていたグラフとちょっと違和感を感じられるかもしれません。 これは「年齢調整」した数値だからです。
先ほどお話したように、年々日本の人口構成比率は高齢化の一途です。ところが例えば、10年前、20年前と同じような人口構成比であったと、年齢構成比であったと仮定して、調整をした時の死亡率を見ると、男女問わずがんによる死亡率が年々低下しています。則ち、医療技術の進化に伴って、同じ人口構成で考えた時には、死亡率は下がっているんですね。ですから、医療の進化がみられないということでは必ずしもないんですが、ただ一方で高齢になればなるほどがんの発生数が増えてしまう。進行したがん、いわゆる直せないがんも増えてしまう。もしくは、それが死因になっていることが多いということが挙げられるわけですね。

今度はがんの種別ですね。がんの発生部位ごとの年齢調整死亡率の年次推移というのを見てみました。これを見ると、胃や肺、肝臓、大腸、直腸、結腸、前立腺、大腸がんの中に直腸と結腸があり、それを2つに分けて統計を出しているんですけれども、見ていただくと分かると思うんですが大腸と結腸は横ばいなんですね。結腸と直腸併せたものが大腸なので、直腸が少ないので、大腸も横ばいになってますけれども、直腸はやや漸減。あと、肺も漸減傾向があり、胃はピロリ菌の対策とか、検診の普及などでも急速に低下している。これは男女、女性の方でも、同じような傾向にあると言えます。

他に膵臓がん胆嚢がんなどの難治性のがんを含めたものを、こちら提示しているんですけれども、残念ながら膵臓がんとか、悪性リンパ腫などの血液がんに関しては男女共にそれほど減少していません。これらはやはり、コントロールがなかなか難しい。難治性の癌ということになります。

ここでちょっと日本と米国の癌の死亡率を比較してみました。左側1991年、右側が2017年。この青が日本で赤が米国です。30年ほど前は、米国の方が癌による死亡率が多かったわけですが、比較的最近はそれが逆転しまして、日本の方が死亡数が人口当たり多いと、これは先ほどの話を繰り返しますけれども、人口構成比の変化にも起因するんですが、ただ国として米国に比べて日本がこのようにがんの死亡率が増えてるというのは、よく指摘されるところであります。

この日米の差の要因は何かとまとめてみました。
日本はまず、超高齢化社会であるということ。65歳以上の人口比が日本が27%に対して、米国は15%。圧倒的日本の方が高齢化であるということがまず一因ではないかと。 あと本質的には、予防医療の文化がちょっと残念ながら、日本は米国に比べると育まれていないのではないか。標準治療、保険診療が標準治療として君臨しているんですけれども、それを非常に重視しているということ、これは悪いことではないと思うんですが、その点、個別化医療というものに関してのカスタマイズがなかなかできていないのではないかそのようなことが挙げられます。
一方で、米国の要因としてはこちらの年譜にありますように、国を挙げて撲滅宣言を掲げた以降、積極的に国立がん研究所が野菜の摂取・低脂肪・高植物繊維食を提唱したりとか、1日に5皿以上の野菜や果実を取る ようなキャンペーンを実施していると、こういう禁煙食生活の改善などを国を挙げてメッセージを発して、地道な努力を継続しているということから1990年以降はがんの死亡率が減少に転じたということが注目されます。ただ一方で米国の死因のトップは、日本と違って心筋梗塞なんですね。圧倒的に心臓の疾患で亡くなる方が多いものですから、がんでお亡くなりになっているその背景割合がマスクされてしまっていて、実際的には癌でお亡くなりになる可能性も否定はできないけれども、心臓でお亡くなりになっているために、それは見えないと、前面に現れていないという指摘もあります。

次に確認して頂きたいと思っていますのが、日本の各世代別の死亡原因です。あまり注目されることはないんですけれども、見ていくとですね、この薄青の部分が癌による死亡です。例えばちょっと濃い濃紺の部分は心臓の疾患。白い部分は脳血管障害。あとは、老衰とか肺炎とか、不慮の事故が続いているんですけれども、これを見ると、男性は50歳～70歳、女性も50弱から70弱ぐらいまで、がんでお亡くなりになる方の割合が結構多いんですね。ご高齢になればなるほど、もちろん癌っていうのが発生するんですけれども、その各構成比の割合で見た時に、この社会の中で活躍する世代のがんでお亡くなりになる割合が多い。これはやはり危惧する事実ではないかと。高齢の方は人口がそもそもが多いので、がんでお亡くなりになる方も多いんですけれども、割合で考えると、まだ亡くなってほしくない、ご高齢の方が亡くなっていいということでは必ずしもないんですけれども、人は寿命がありますから必ず死は免れないわけですが、まだまだ活躍する時間軸のある青壮年層と言うか、社会の中の活躍世代ががんで命を落としているケースが割合としては多いというのは、注目するに値する点だと思います。

次にがんの一般的な話として、がんというのは実際は治せる病気になってきています。ところが病気のステージが進んでいくと、治療が難しくなってくる。良く皆さん、ステージ1とか、ステージ2、3、4はやっかいだというお話をお聞きになることが多いと思うんですけれども、そのステージを決める要因としてはこの三つの要因があります。まずがんの大きさです。後はリンパ節への転移の程度。あとは一番大きいのが他の臓器にも飛んでいってしまっていないか、その辺を加味してステージが決まります。ですので、通常治せるがんというのはこの特にステージの0とか1、2ぐらいまではある程度確実に治せると。すなわち、がんが筋肉の層に留まっているとか、他のリンパ節に転移していないとか、転移していても非常に少数であるとか、このぐらいであればがんはコントロールできると言われています。
一方で周辺のリンパ節に飛んでしまったとか、場合によっては、他の臓器、例えば膵臓がんであったら肝臓周辺の他の臓器に飛んでしまっている。大腸であれ、ば肺や肝臓まで飛んでしまった場合には、治療が簡単にいかないっていうことは良くあります。これは各部位別の5年相対生存率、こちらちょっと見にくいかもしれませんが1、2、3、4というのがステージです。濃い色のものがステージ4で最も進行したもので、これを見ていただくと、すべてのがんにおいてステージ1とか2に関しては、生存率5年後お亡くなりになっていない割合が高いのに対して、ステージ4をになると極端にその生存率が下がっているということに気づかれると思います。ステージ4になればなるほど、近づけば近づくほど治せない、治しにくいことが注目できます。特にステージ4のがんに対する治療が課題であるということが繰り返し指摘されます。０期や１期であれば、内視鏡とか軽い手術により治療で対応できる。2期や3期であっても、抗がん剤治療を組み合わせたり、手術をメインに対応することができる。ところが4期になると、もう手術は基本的にはできませんので、対処療法であったりとか、化学療法で延命を図ったりとか、そういう姑息的な治療に終始する形になってしまいます。

基本は化学療法というのは、実際は今お話ししたように、ステージ4に対する姑息的な治療に使われることが目立つんですけれども、ただ手術に組み合わせる形で行われた時は化学療法というのも、根治治療の一つの技術として注目できます。例えば、手術による完全切除というのは、肉眼的に取りきれるということが前提なんですけれども、アジュバントという化学療法のやり方は、手術後に補助的に使うものです。あとネオアジュバントというのは、手術をする前に、化学療法をすることによってがんの病変を小さくして手術で取りきる。このように化学療法を手術に組み合わせることによって、完全に切除する。もしくは、手術後切除後の後片付けをするという治療法も根治治療として君臨する事は出来ています。
一方で化学療法が延命策でしかないのは、手術ができないほど広まってしまったがんですとか、術後再発してしまったようなケース。こういう厄介なタイプの癌に対しては、化学療法で対処するしかないんですけれども、根治的な治療というわけではない、そういう点が指摘できます。進行したがんや再発したがん、ステージ4のガンに対しての化学療法というのは、ゴールは延命です。残念ながら完全に治癒させるということをゴール設定することが難しい状況になっています。治療効果副作用に応じて、薬剤を変更していくってことがしばしば行われます。ほとんどプロトコールが決まっていまして、各対応するがんによって一つ目のラインの薬の組み合わせがあまり効かない、もしくは副作用がちょっと強くなった場合には、セカンドライン2つ目のラインに移ります。同じように3つ目に移って、3つめでもう次の手がなくなってしまった場合には、治験という新しい薬に対しての試験的な事業に取り組むことができる場合もありますし、それが例えばご本人が望まれない、もしくは提供が合わないという場合にはBSCというベストサポーティブケア、名前は聞こえがいいんですけれどももう事実上の無治療というステージと判断されます。いわゆる緩和医療の扱いになるわけです。

治験に関しては、治験薬とプラセボという偽薬と比較する治療ですとか、治験薬と今まで使われている薬を比較する仕方があるんですけど、この偽薬との比較っていうのはがんの治験にはあまり行われません。なぜならもう最終的に治療法がないという方が治験に参加してなんとか期待を抱いて治療に挑むのに対して、プラセボということになるとこれは全く治療効果がないものを選択してしまうことになるので、基本は先ほどの治験の選択肢の段階になった場合には2の既存薬と治験薬とのいずれかを選択するという治験になります。
さらにこれもよく強調させて頂いているんですけれども、進行がんとか再発がん、ステージ4の治療に対しては、実際のところ医師はもうその治療の限界を知っていますので、目標は延命です。ところが患者さん側は、ある程度の知識はあるとはいっても、あくまで目標は根治。すなわち80%の患者さんは、ステージ4であっても根治を望みます。一方医師はその現実をしっかりと捉えているという理由もありますけれども、根治に対して前向きに進める医師は20%。ここに大きいギャップがあります。これが実際に、ステージ4、進行がん、再発がんの末期がんの方々の治療する上で大きな障害になる場合もあります。この進行末期がんに対して、その治療を行う際の限界や課題というのが、今お話しした医療サイドと、患者さんとの間の情報や認識のギャップ。患者さんは根治を目指すにも関わらず、担当医は延命しかなかなか望めないんだという意識のずれがあるということ。日本は標準治療は、保険で行うことが原則として決められていることがありまして、混合診療という自由診療と保険診療の両立が原則できないもんですから、治療が機械的画一的にならざるをえない部分がある。ステージ4の進行や末期がんの複雑なケースには、なかなか応用力がないので、その治療の選択肢ですとか、闘病の仕方っていうのが大きく制限されてしまいます。そこは本当に現実に難しい場合があります。そのために進行がんや再発がんの治療に関しては、生活の質の低下例えば抗がん剤による副作用ですとか、痛みに対しての治療は十二分に行われにくかったりですとか、その辺の問題というのは未だ指摘されるところはあります。

そのような中でクエリーQALYという考え方というのがここ最近注目されておりまして、そういう最終的な段階でなかなか今の医療技術で管理できないようながんの方々を治療するにあたって大切なのは、Quality-adjusted life year　質調整生存年である。 すなわち、生活の質を保った上でどれだけその方の寿命を延ばすことができるか。1QALYというのは、「完全に健康な状態で1年間余命が伸びること」という定義になっているんですけれども、その定義の元でこの治療は何QALYに値するのか、この方にはどのようなQALYの元で治療を組み立てていくのが大切なのかという考え方が、末期医療の治療取り組む中で注目されるようになってきています。
まずこれで一つのカテゴリが終わりになります。