光治療（光免疫療法）
より低侵襲で
より効果的な光治療
北青山D.CLINICは、「医療にイノベーションを」 を合言葉に革新的医療技術の開拓と提供に取り組む医療機関です。
中でも、がん治療においては「尊厳ある治療」を重視し、標準治療の限界や不備を補う立場で正常組織にダメージのない遺伝子治療の実践に励んできました。この度、がん標準治療として既に一部が保険認可されている光治療（光線力学療法）が、より低侵襲でより効果的な革新的治療として進化を遂げたことから、遺伝子治療と並行して提供する環境を整えました。
光線力学療法は、世界に先駆けて日本で開発された治療法で、当初は悪性脳腫瘍に対する低侵襲治療として2014年1月1日に保険収載されました。これは、腫瘍組織や新生血管に集まる性質を持った光感受性物質を患者さんに投与し、光感受性物質が集まった箇所にレーザー光を照射することで光化学反応を引き起こして活性酸素を発生させ、悪性腫瘍（がん細胞）を変性・壊死させる治療法です。その後、早期食道がん、早期肺がん、胃がん、子宮頸がんのみならず、放射線治療や化学療法後に再発した進行食道がんに対する治療としても保険認可されています。
ただし、この治療に必要不可欠な光感受性物質の投与により、顔や手などの露出部分に日光があたると発疹や水ぶくれなどの光線過敏症を起こすことから、治療後１週間程度は暗室で生活が余儀なくされるという欠点がありました。
ところが、副作用である光線過敏症を軽減する技術が開拓され、より低侵襲で入院を必要としない治療として提供されるようになりました。2020年９月に切除不能な進行または再発の頭頚部がんに対して保険承認された楽天メディカル製のアキャルックスは従来の光治療に比べて遮光制限が軽減されています。
この度、私たちが採択した光治療は、光線過敏症のリスクを軽減したのに加えて、がんの種類を問わずに治療効果が期待できる素材を活用している点が革新的と言えます。外来通院治療で実施することができ、他の治療に干渉しないため他のがん治療との併用も可能です。ただし、遺伝子治療（CDC6RNAi治療）と同様に自費診療となります。
光治療（光免疫療法）
光治療（光免疫療法）とは
光治療は、がん細胞のみを破壊する治療設計のため、がん周囲の正常細胞が守られるだけでなく、がんに抑え込まれている免疫細胞を活性化して免疫によるがんの駆逐効果も増強されることから「光免疫療法」という呼び名が好んで当てられています。正式には光線力学療法 (PDT： Photodynamic Therapy) と呼ばれるもので、光増感剤 (光によって活性化される特殊な薬剤/光感受性物質) が集積したがん組織に、それに反応する特定の波長の光を照射して、がん細胞を破壊する治療法です。
PDTにおいては、まず、光増感剤が注射または局所注射によって患者に投与されます。その後、光増感剤はがん細胞に蓄積しますが、周囲の健康な組織には蓄積しません。光増感剤が、がん細胞に蓄積するのに十分な時間が経過したら、特定の波長の光をがんの領域に当てます。
この光は、光増感剤を活性化して、がん細胞にとって有毒な酸素を生成します。この有毒な酸素が、がん細胞に損傷を与え、がん細胞を破壊します。このプロセスを複数回繰り返すことで、がん細胞の完全な消失が期待できます。
私たちが採用しているPDTは、体表がん、乳がん、胃がん、食道がん、膵臓がんなど種々のがん治療に応用可能です。手術、化学療法、放射線療法などの他のがん治療と組み合わせて実施することもできます。体に大きな負担がかからないので通院治療で実施可能で日常生活を犠牲にすることがありません。一般的に安全で効果的な治療法と言えますが、光に対する皮膚の過敏症、腫れ、発赤、および治療部位の痛みなどの若干の副作用は起こり得ます。
- 01腫瘍（グレー楕円）に対して光増感剤（緑○）を注入
- 02光増感剤はまず全身に分布
- 03次第に腫瘍に集積
- 04光増感剤を活性化する波長の光を照射
- 05腫瘍が消失
※もう一つの光治療 光温熱療法（PTT： Photothermal Therapy）とは
PDT (光線力学療法) と PTT (光温熱療法) は、異なるメカニズムを使用してがん細胞を破壊する異なる種類のがん治療です。
PDTは、光増感剤と特定の波長の光を使用して、がん細胞を破壊する活性酸素種を生成します。一方、PTT は、光を吸収して熱に変換し、がん細胞を破壊する感光性材料 (金ナノ粒子など)を使用します。 感光性物質が集積したがん細胞に向けて特定の波長の光を当てると、吸収された光によってがん細胞内の温度が上昇し、がん細胞が破壊されます。PDT と比較して、PTT は新しく未確立の治療法ですが、最近の研究では、PTT も有望ながん治療の選択肢になる可能性があることが示されています。
PTTは、固形腫瘍の治療に特に効果が期待されており、がん細胞に対する免疫応答を誘導することにより、腫瘍の微小環境にも影響を与える可能性があります。PDT と同様に、他のがん治療と組み合わせて使用することも可能です。
PTT はまだ比較的新しい治療オプションであることから、その長期的な安全性と有効性についてはさらに調査する必要があるとされています。 PDT と PTT はどちらも、光ベースのメカニズムを使用してがん細胞を破壊する有望ながん治療オプションです。PDT が確立された治療法であるのに対し、PTT は新しく確立されていない治療法ですが将来有望で期待される治療法といえます。
光治療（光免疫療法）のメリット/ デメリット
これからのがん治療として大変期待される光治療（光免疫療法）のメリット/ デメリットをまとめます。
メリット
- ① 低侵襲治療である 体にメスを入れる必要はなく、治療において全身麻酔などの負担のかかる麻酔を使用する必要はありません（治療部位によっては鎮静目的の麻酔を使用することはあります）。
- ② 正常細胞にダメージがほぼない 光治療はがん細胞のみに反応することに加えて、皮膚や神経などがん周囲の正常組織に対するダメージが殆どありません。
- ③ 免疫を活性化させる付加的効果がある 免疫を活性化させることで、治療をした部分のみのがん細胞のみならず、体の別の部分に存在するがん細胞を縮小・消失させることが期待できます。
- ④ 外来通院治療で実施できる 入院の必要はなく日常生活を犠牲にすることがありません（治療後1週間程度は激しい日焼けは回避するのが望ましいです）。
デメリット
- ① 光が届かない部位に存在するがんには治療が実施できない
穿刺ファイバーや内視鏡などで到達できない部位に存在するがんに対しては治療ができません。 - ② 繰り返しの治療が必要
放射線治療ほど頻回分割照射する必要はありませんが、1回の治療だけでは不十分といえます。 - ③ 光過敏症状が出る場合がある
光過敏症の方などは治療後に皮膚炎を呈することがあります（症状は回復します）。 - ④ 光治療（光免疫療法）の全てが保険診療でカバーされない
タラポルフィンやIR700などの光増感剤を使用する治療法は、一部のがんが保険でカバーされますが、先端のベクター（ハイブリッドリポソームなど）やICG、５ALAなどの光増感剤を用いた場合に保険適用になりません。
北青山D.CLINIC光治療の強み
北青山D.CLINICで実施する光治療は下記の強みを有しています。
① 各科のがん治療専門医が治療をバックアップ
脳神経外科 消化器科 呼吸器科 婦人科 皮膚科などがん治療の専門医たちが日常的に診療をバックアップしています。
② 光治療で用いるレーザー機器の豊富な使用経験と実績
光治療には近赤外線レーザーを使用しますが、2000年の開業以来D.CLINICでは血管レーザー、皮膚科レーザー、椎間板レーザーなど様々なレーザーを用いた治療の経験と実績を豊富に有しています（数万件のレーザー治療実績があります）。
③ 進行がん・難治がんの治療として実績ある遺伝子治療などとの集学的治療が可能
標準治療で十分なコントロールが難しいがんに対する先端医療の一つ遺伝子治療との集学的治療が可能です。
④ がん専門病院との連携や妥当な医療機関へのご紹介も可能
光治療、遺伝子治療などの先端医療が適応にならない場合、がん専門医療機関へのご紹介も可能です。
光について（電磁波、放射線、粒子線の違い）
光治療（光免疫療法）で使用する光は、目に見える光（可視光）に比較的近い波長の近赤外線が主として使用されます。ところで、光は、電磁的エネルギーが空間を振動しながら伝播していく物理現象を指す「電磁波」に含有されます。 電磁波は、その波長によって複数のカテゴリーに分類されますが進む速度はどれも同じで約30万km（地球の円周7週半）/秒です。
ところで、電磁波の中にはx線やγ（ガンマ）線などの放射線も含まれます。 一方、中性子線、陽子線や重粒子線などの放射線は電磁波ではなく粒子線に分類されます。
電磁波は波長によって下の図のように分類されます。
医療で以前から用いられるｘ線とγ線は電磁波に含まれる放射線です。
ところで、放射線は、電磁波と粒子線に分類されます。
| 電磁波 | γ線、X線 |
|---|---|
| 粒子線 | α波、β派、電子線、中性子線、陽子線、重粒子線 |
粒子線は「高いエネルギーをもって空間を移動する粒子」であり、質量をもつことから電磁波ではありません。それぞれの粒子線は発生源が異なり、α線はヘリウム原子核、β線や電子線は電子、中性子線は中性子、陽子は陽子（水素原子）、重粒子線はヘリウムより重い原子核から作られます。
※横スクロールが可能です
| 電磁波 | X（エックス）線 | 電磁波 (原子核外) | 0 | X線管、 加速器 |
レントゲン/CT検査 放射線治療、構造解析 |
|---|---|---|---|---|---|
| γ（ガンマ）線 | 電磁波 (原子核内) | 0 | RI | PET/SPECT検査 放射線治療、食品殺菌 |
|
| 粒子線 | α（アルファ）線 | He（ヘリウム）原子核 | +2 | RI | 厚み計、RI内用療法 |
| β（ベータ）線 | 電子（RI） | -1 | RI | 核医学製剤、精密計測 | |
| 電子線 | 電子（加速器） | 加速器 | 放射線治療 | ||
| 中性子線 | 中性子 | 0 | 加速器、 RI、原子炉 |
非破壊検査、BNCT | |
| 陽子線 | 陽子 | +1 | 加速器、 宇宙線 |
放射線治療 | |
| 重粒子線 | 様々な原子核 He、C、Ne、Si、Ar |
+2～+18 | 加速器、 宇宙線 |
放射線治療 | |
（出典：放射線とは）
光治療概略
光治療手順
光治療は下記①～③の手順で実施されます。
- 01光増感剤（腫瘍親和性光感受性物質）を体内に投与（点滴、局注）。
- 02腫瘍に光増感剤に反応する波長のレーザーを照射。
- 03光反応によりがん細胞を破壊。
使用薬剤
光治療で用いられる光増感剤（光感受性物質）は下記に分類されます。
- aポルフィリンナトリウム <至適波長630nm>
- bタラポルフィン <664nm>
- cR-700（＋抗EGFR抗体） <700nm>
- d5ALA <410nm>
- eICG（＋リポソーム） <810nm>
我が国では a～cの3つが下記各疾患に対して保険内で使用できます。
- a：早期肺癌 表在性食道癌・胃癌 子宮頚部初期癌・異形成 加齢黄斑変性 悪性脳腫瘍
- b：早期肺癌 食道癌科学放射線治療後の再発 原発性悪性腫瘍
- c：頭頚部癌（商品名アキャルックス）
光治療メカニズム
作用機序
光照射された光感受性物質分子は光エネルギーを吸収して活性化されます。
それにより下記のようにラジカル反応によりフリーラジカルが発生して腫瘍細胞を殺傷し①、腫瘍毒性のある一重項酸素反応が生じて腫瘍の壊死やアポトーシス（自殺）が誘導されます②。
- ①ラジカル反応：酸性されたフリーラジカルが酸素と反応し種々の酸化物質産生 → 殺腫瘍細胞効果
- ②一重項酸素反応：励起された光感受性物質が腫瘍組織内の酸素を一重項酸素へ置換 → 腫瘍壊死 / アポトーシス誘導
PDDもPTTも、光により励起された光増感剤が、活性酸素や熱を生成することでがんに損傷を加える。
（出典：Li、X.、Lovell、JF、Yoon、J . 他 がんに対する光熱療法および光力学療法の臨床開発と可能性。 Nat Rev Clin Oncol 17、657–674 (2020)。より引用一部改編）
光感受性物質（増感剤）が腫瘍に集まるしくみ
腫瘍組織には、下記①②の理由で正常組織に比べて光感受性物質が集まりやすい性質があります。
- ①血管透過性が著しく亢進している → 高分子や微粒子が血管より流出しやすい。
- ②リンパ系が発達していない → 腫瘍組織に到達した物質は排泄されにくい。
EPR効果は、体内の薬物分布を量的・空間的・時間的に制御し、コントロールする薬物伝達システムDDS（ドラッグデリバリーシステム）の一つですが、DDSのもう一つの視点と言えるハイブリッドリポソームを活用していることが本治療の強みです。
ハイブリッドリポソームは、がん細胞膜への特異的な融合・蓄積性があるだけでなく、それ自体ががん細胞への傷害性を有すると報告されています。
(参考文献：市原 英明, 永見 英明, 山本 圭一, 松本 陽子, 上岡 龍一, 生体内で薬剤を使用しないハイブリッド リポソームによる化学療法,薬学雑誌2003 年 123 巻 1 号 p. 25-34)
EPR効果とは
EPR効果とは、がん細胞周辺の組織特有の性質を活用したものです。がん細胞周辺の血管は不完全で、正常な血管では通過できないような大きな分子(数百nm)でも血管を貫通して組織に浸透させる透過性（permeability）をもっています。さらに、がん細胞周辺では免疫機構が不完全で異物除去が正常に行われないため、浸透した分子は細胞内に保持(retention)されます。
この現象に基づく薬理作用をEPR（Enhanced Permeability and Retention）効果と呼び、これによって通常は組織中に浸透しないような大きさの分子(高分子薬剤)をがん組織に到達させることができます。このふるまいは正常細胞では起こらないので、がん組織にだけ大きい分子の薬剤を届けることができるわけです。それが、がん細胞周辺に医薬品を選択的にデリバリーするDDS(ドラッグデリバリーシステム)として特に注目される所以です。
ハイブリッドリポソームとは
光治療（光免疫療法）においてキーとなる光感受性物質ないしは光増感剤を、がん細胞にしっかりと届けるための仕組みとしてEPR効果が主たる柱ですが、光増感剤を運ぶ媒体（運び屋：ベクター）としてリポソームを用いることも極めて重要なポイントになります。
リポソームをベクターとして用いることで光増感剤をしっかりとがん組織に取り込ませることが可能になります。従来はリポソームのようなベクターを用いずに光増感剤をそのまま投与していましたが、その場合は増感剤を効率よくがんに集積させられないばかりか、がん以外の正常組織にも相応に増感剤が取り込まれてしまい光線過敏症などの望ましくない副作用が懸念されました。
さらに、リポソームの中でも、ハイブリッドリポソームと呼ばれるリポソームとミセル（脂質の凝集体）の複合体を選択することにより、より選択性の高いベクターとして機能させることが可能となったばかりか、それ自体に制がん作用を付与することもできるようになりました。
- ハイブリッドリポソーム：Vesicle≒liposomeとMicelleの複合体。
- Vesicle：リン脂質の2分子膜（2本の炭化水素鎖と脂質が基本構造）よりなる閉鎖小胞体
- Micelle：1本の炭化水素鎖をもつ脂質の凝集体
（出典：上岡龍一，市原英明，古水雄志,ハイブリッドリポソームによるがん治療と 分子メカニズム,生物物理 54 (1), 005-010, 2014)
ベクターとして用いられたリポソームや非標的ナノ粒子はEPR効果により腫瘍に蓄積する。
抗体やペプチドなどのリガンド（結合体）を移植したナノ粒子は
癌細胞に大量に発現する受容体に結合するため積極的な腫瘍ターゲティングが可能。
光治療の魅力
付加的効果
光治療は、光によって励起された光感受性物質によってがん組織を破壊・消失させるだけではなく、その他にも複数の魅力的な付加価値を有しています。
まず、がんに栄養を送っている腫瘍栄養血管も破壊されます。それにより、がんに栄養や酸素が届かなくなり、がんを壊死に導きます。
また、励起された光感受性物質が引き起こすラジカル反応などによる酸化ストレスや炎症性変化が、抗腫瘍効果のある様々なサイトカインを誘導します。
さらに、アブスコバル効果と呼ばれる、腫瘍免疫の活性化により体中のがん細胞が免疫細胞により攻撃される現象を誘発します。光治療の威力を高めるこの効果に注目して、「光免疫療法」という呼び名がしばしば用いられます。
- 腫瘍栄養血管も障害される 低酸素状態 → 腫瘍壊死
- ラジカル反応による酸化ストレス 炎症性変化 抗腫瘍効果のあるサイトカイン誘導
- アブスコパル効果 腫瘍細胞の破壊 → 腫瘍免疫が活性化 → 標的外の腫瘍を攻撃
アブスコバル効果とは
アブスコバル効果とは、ある部分のがんを治療することにより、免疫システムが活性化されて、別の部分（遠隔）のがんを攻撃する効果のことをいいます。
1953年にRH Moleという研究者が、マウスの片側の腫瘍を放射線治療により縮小させたところ、反対側にあった未治療の腫瘍も退縮したことを発見し、アブスコパル効果を初めて示唆しました。 以降、放射線治療の際に治療していない他の部位のがんが消失する現象が複数報告されましたが、まれにたまたま発生するものとして重視されませんでした。
その後、免疫チェックポイントシステムなどがん周囲の免疫が理解されるようになり、光治療のような正常免疫細胞を損ねない治療法が登場したことから、このアブスコパル効果が再現性の高いものとして改めて注目されるようになってきました。
放射線治療の場合は、がんのみではなくその周囲の正常組織も多かれ少なかれ破壊されてしまうため、がん周囲の正常な免疫システムの機能も損なわれてしまいます。一方、光治療は治療ターゲットとなるがん以外は犠牲にならないため、その周囲の免疫システムが有効に機能して、がんに対する攻撃性を獲得した免疫細胞が全身の他の部位のがん細胞に有効に攻撃しやすくなると言えます。
（参考文献：Jenny Lou 1, Masato Aragaki 2, Nicholas Bernards 3, Tess Chee 4, Alexander Gregor 3, Yoshihisa Hiraishi 3, Tsukasa Ishiwata 3, Chelsea Leung 5, Lili Ding 6, Shinsuke Kitazawa 3, Takamasa Koga 3, Yuki Sata 3, Hiroyuki Ogawa 3, Juan Chen 6, Tatsuya Kato 7, Kazuhiro Yasufuku 8, Gang Zheng ,Repeated photodynamic therapy mediates the abscopal effect through multiple innate and adaptive immune responses with and without immune checkpoint therapy,: 10.1016/j.biomaterials.2022.121918. Epub 2022 Nov 17.)
abscopalとは、ab+scopalすなわち「遠くに狙いを定めた」という意味。
がん治療におけるabscopal effectは、元来放射線照射後にがん抗原の提示・伝達が促進され、樹状細胞―T細胞系の免疫反応が増強されて非照射部にも強力に免疫系が働きかけることによって、遠隔のがん細胞が縮小ないしは消失する現象。1953年にMoleらにより初めて命名されたが、従来型の放射線照射ではその発現頻度が低いことと効果が弱いことからあまり注目されなかった。
しかし、定位放射線治療や重粒子線治療のような強力かつ限局的な照射法によってabscopal効果が再注目されてきたふしがあり、また、免疫チェックポイント阻害剤の併用により同効果の増強も期待されている。
そして、光治療は低位放射線治療や重粒子線よりもがん周囲環境にダメージを与えない可能性があるため、免疫系の賦活が良好に促進されてより効果的なabscopal現象を惹起する可能性があると考える。
光治療法
光治療機器
光治療で用いられる光治療器は、光感受性物質/増感剤を励起するのに適した波長600～1000nmの近赤外光を発振するものが使用されます。
光照射法
がんに対する光照射は、体表から照射する場合や特殊なレーザーファイバーを用いて腫瘍に直接穿刺して照射する場合、内視鏡を活用して照射する場合などがあります。
光感受性物質（増感剤）種類
光増感剤：光治療で用いられる光増感剤（光感受性物質）は下記のように分類されます。
- aポルフィリンナトリウム <至適波長630nm>
- bタラポルフィン <664nm>
- cR-700（＋抗EGFR抗体） <700nm>
- d5ALA <410nm>
- eICG（＋リポソーム） <810nm>
北青山D.CLINICでは、ICG / 5ALA /（タラポルフィン） の光増感剤を用いた治療を提供しています。
世界的には1993年から光治療/光線力学療法（PDT）はがん治療に応用され、複数の光感受性物質が採択されています。
治療適応
下記、光照射が可能ながんで、通院治療が可能な方が適応になります。
- 体表からの光治療が可能 頭頚部がん / 乳がん / 体壁転移がん / 体表リンパ節転移 / 骨転移
- レーザーファイバー穿刺が可能 体壁から数㎝の距離に存在し安全な穿刺が可能ながん
- 内視鏡で光送達が可能 食道がん / 胃がん
（主要動脈に浸潤している場合は除く）
（動脈や消化管などに浸潤している場合は除く）
（消化管粘膜を穿通・穿孔している場合は除く）
治療の流れ
ハイブリッドリポソーム ＋ ICG（ジアノグリーン）を点滴（or局注）で投与（30-60分）
②の3時間以降～数日以内
近赤外線照射（5W 30-60分）
②から1－2週間以内
近赤外線照射（5W 30-60分）
②から1－2週間以内
近赤外線照射（5W 30-60分）
ケースバイケースで実施（追加5回程度まで）
治療費用
| カウンセリング | 5,000円（税込5,500円） |
|---|---|
| 基礎治療 ハイブリッドリポソームICG投与＋照射2回 | 250,000円（税込275,000円） |
| 追加照射 1回30分 初回投与から2週間以内 | 30,000円（税込33,000円） |
